脓毒症中的心动过速：是敌是友？
保定市第一中心医院东院重症医学科 檀晓童 张剑
关键点
•在ICU的脓毒症患者中，心动过速很常见
•研究报道脓毒症患者心房颤动的发生率接近25.5%
•控制心率是ICU患者的首选治疗方法，因为一旦他们的急性疾病得到解决，大多数患者将恢复正常的窦性心律。
•脓毒症引起肾上腺素能受体的过度刺激，从而导致心功能障碍。应用受体阻滞剂治疗有几个好处
•兰地洛尔，由于最高的心脏选择性(β1/β2=255:1)，对呼吸功能和β2受体介导的冠状动脉充血的影响最小
•兰地洛尔是一种β1拮抗剂，对血压和心脏泵功能影响有限。兰地洛尔具有良好的耐受性
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脓毒症与心动过速-病因学因素
在脓毒症期间，交感神经系统在维持心输出量和血压方面发挥着关键的作用。这种作用是通过调整心率、收缩力和血管张力来实现的。压力反射系统的正常功能对于维持血流动力学稳定是很重要的。脓毒症早期的心动过速（心率增加）成为代偿每搏输出量（SV）下降的关键因素，并体现了压力反射活动的有效性。由于存在心动过速的代偿性作用，适当的容量复苏通常会降低心率。
心动过速在重症监护室的脓毒症患者中非常常见。感染性休克时，由于儿茶酚胺水平较高，压力反射反应通常会受损，从而导致出现肾上腺素能亢进状态。这会导致许多感染性休克患者即使在充分的液体复苏后仍会出现持续性心动过速的情况，这是交感神经过度刺激的表现。
输注去甲肾上腺素24小时后出现心动过速的患者的死亡风险是没有心动过速患者的三倍。这可能是由于代偿反射的耗竭所致。持续性心动过速会通过增加氧气需求、减少舒张充盈并产生直接的心脏毒性来损害心脏。
有研究报道称，脓毒症患者的心房颤动（AF）发生率接近25.5%。在重症监护室的患者中，这一数字增至31.6%。与那些没有房颤的患者相比，脓毒症期间有房颤的病人在五年内因心力衰竭、缺血性卒中和死亡而住入院的风险更高。单独的心力衰竭（左心室射血分数低）或脓毒症可以增加了心律失常的风险。房颤是脓毒症中常见的室上性心律失常，占病例的70%。急性疾病一旦得到解决，大多数患者将恢复正常的窦性心律。所以，控制心率是重症监护室患者的首选治疗方法。一项针对房颤危重患者的研究表明，有81%的患者仅通过控制心率就可以恢复正常的窦性心律。
标准治疗的局限性
在已有心力衰竭的脓毒症患者中，治疗房颤的传统方法可能是使用对血液动力学有利的药物（例如胺碘酮和地高辛）。然而，目前的证据表明，β－受体阻滞剂似乎是一个更好的选择。
脓毒症会使肾上腺素能受体受到过度刺激，从而导致心功能障碍。使用β－受体阻滞剂治疗具有多种益处，如减少炎症细胞因子、改善心功能、纠正代谢失调、预防交感神经过度刺激的负面后果以及预防多巴酚丁胺诱导的室性心律失常。多巴酚丁胺往往被用于射血分数低于35%的失代偿性心力衰竭。鉴于这些益处，建议在脓毒症和心力衰竭患者中继续使用β－受体阻滞剂。
β－受体阻滞剂在脓毒症中的有益作用是由于高代谢状态的正常化和免疫系统的调节。感染性休克患者使用肾上腺素和多巴酚丁胺与较高的院内死亡率有关。一项研究表明，与钙离子通道阻滞剂、地高辛和胺碘酮进行48小时静脉干预相比，β－受体阻滞剂可降低死亡率。
即使对于β－受体阻滞剂来说，对患有心功能障碍的危重患者也有一定的局限性。例如艾司洛尔具有负性肌力作用，会导致低血压。美托洛尔也有同样的缺点，再加上其起效较晚、效果难以预测，所以可能不是最佳选择。
新型 β1受体拮抗剂－兰地洛尔
兰地洛尔是一种β1受体拮抗剂，由于其纯S-对映体分子结构，对血压和心脏泵功能的影响有限。由于无活性代谢物和血浆酯酶的分解，兰地洛尔对患有肾脏和肝脏合并症的患者具有良好的安全性特征。兰地洛尔主要由假胆碱酯酶和羧酸酯酶代谢，而不是由CYP450代谢。它有两种无活性代谢产物（M1和M2），对于肾功能不全患者不需要调整剂量。它主要通过尿液排出，即使在低剂量下也具有极好的疗效，体积分布较小，毒性风险较低。兰地洛尔由于具有最高的心脏选择性（β1/β2-选择性=255:1），对呼吸功能和β2-受体介导的冠状动脉充血的影响很小。
在54家医院进行了一项研究兰地洛尔治疗脓毒症相关快速性心律失常的有效性和安全性的试验。共有151名脓毒症合并持续性快速性心律失常患者被随机分为两组，其中76人接受兰地洛尔和标准治疗（兰地洛尔组），75人只接受标准治疗（对照组），其中33%的对照组接受了抗心律失常药物的治疗。在这项研究中，兰地洛尔组的死亡率为12%，导致死亡风险绝对降低了8%，相对降低了40%。此外，研究还发现无论患者特征如何，如感染性休克、低左心室射血分数、酸中毒和急性肾功能衰竭等，兰地洛尔都是有效和安全的。与对照组相比，接受兰地洛尔治疗的呼吸道感染患者的28天死亡率较低。研究结果表明，兰地洛尔可以有效地控制心率并降低死亡风险。
在另一项针对61名严重脓毒症患者的研究中，发现兰地洛尔可以降低脓毒症患者的心率，而不会对血液动力学产生负面影响。研究发现，服用兰地洛尔可导致窦性心律的高转化率，这可能是由于其对交感神经活动的直接抑制作用。
使用兰地洛尔的成本效益
有足够的证据表明脓毒症和感染性休克与心血管问题相关，包括快速性心律失常、心肌损伤和血管内皮功能变化等。如果使用胺碘酮等疗效较差的药物治疗，会增加医疗资源的使用和成本。
在一项关于在重症监护室中使用兰地洛尔代替标准治疗脓毒症患者快速性心律失常的成本效益研究中，作者还研究了脓毒症对健康的长期经济影响，以及脓毒症期间新发房颤患者出院后死亡率的升高。研究结果表明，脓毒症相关快速性心律失常患者具有更高的死亡率、并发症发生率、住院时间、通气需求以及包括住院和重症监护室费用在内的费用。使用兰地洛尔治疗脓毒症相关的快速性心律失常，估计每位患者的生命成本为58100.71欧元，并增加4.02个质量调整寿命年（QALYs）。而标准治疗会导致每位患者的成本为60935.11欧元，并增加3.55个质量调整寿命年。使用兰地洛尔治疗的成本节约了2834.40欧，增加了0.47 个质量调整寿命年，即5.63个月的完全健康。ICU治疗需求的减少是成本降低的主要原因。
结论
上述讨论和临床证据突出了快速控制心动过速和房颤患者心率的好处。兰地洛尔是治疗心脏功能障碍患者的一线药物，对血压和收缩力的影响有限。它对患有肾脏和肝脏合并症的患者具有良好的安全性，并且由于其超强的心脏选择性而可以用于肺部疾病患者。